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yiruqiushui 的博客

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药剂学(3-3)片剂的制备工艺(学习笔记)  

2014-12-05 22:37:35|  分类: 执业药师 |  标签: |举报 |字号 订阅

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第三节 片剂的制备工艺

  片剂的制备工艺主要包括:
  
粉碎过筛混合制粒干燥压片
  片剂制备的两个重要前提条件,用于压片的物料(颗粒或粉末)应该具有良好的流动性和可压性。
  可压性是指物料在受压过程中可塑性的大小,可塑性大即可压性好,亦即易于成型,在适度的压力下,即可压成硬度符合要求的片剂;反之,则需选用可压性较好的辅料来调整或改善原物料的可压性,才能压成合格的片剂。
  在片剂的生产中还要求物料具有良好的
流动性,否则,它们将难以顺利地流人压片机的模孔,或者流人量忽多忽少,造成片剂重量差异过大及含量不均匀。
  一、湿法制粒压片
  本法可以较好地解决粉末
流动性差、可压性差的问题,这里按照制软材、制粒、干燥、整粒、压片的生产工艺流程分别加以介绍。
  (一)制软材
  将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后,置于混合机内,加入适量的润湿剂或黏合剂,搅拌均匀,制成
松、软、黏、湿度适宜的软材。
  
黏合剂的用量与原料的理化性质及黏合剂本身的黏度皆有关。一般情况下,黏合剂的用量多、湿混的强度大、时间长,将使制得的颗粒密度较大或硬度较大。
  在国内目前的生产实际中,多凭生产操作者的经验来掌握软材的干湿程度,即:
轻握成团,轻压即散。
  (A型题)
  乙醇作为片剂的润湿剂一般浓度为
  A.30%70%
  B.1%l0%
  C.10%20%
  D.75%95%
  E.100%

   『正确答案』A
  (二)制粒
  最简单、最直观的办法,就是将软材用手工或机械的方法
挤压通过筛网,例如用摇摆式颗粒机,即可制得湿颗粒。通常将软材通过筛网一次即可制得颗粒,有时也可使软材二次或三次通过筛网,这样可使颗粒更为均匀且细粉较少,同时也可减少黏合剂的用量,缩短下一步的干燥时间。
  目前市售的筛网有尼龙筛网、镀锌筛网和不锈钢筛网,可根据生产的实际需求加以选择。一般地说,
尼龙筛网不会影响药物的稳定性,但有弹性,当软材较黏时,过筛较慢。制成颗粒的硬度亦较大。另外,尼龙筛网较易破损。镀锌筛网无上述缺点,但有时会有金属屑脱落,影响某些药物的稳定性。不锈钢筛网较好。
  
1)流化沸腾制粒法亦称为一步制粒法”——物料的混合、黏结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。显然,这种方法生产效率较高,既简化了工序和设备,又节省了厂房和人力,同时制得的颗粒大小均匀,外观圆整,流动性好,压成的片剂质量也很好。
  流化室呈倒锥形,底部装有60100目的不锈钢筛网,它支撑物料(药物与辅料的粉末)并将热空气均匀分配。当预先净化并加热至60℃左右的热空气经底部筛网进入流化室后,筛网上的物料即被这种强热空气吹起,呈现出沸腾状态(即流化状态),几分钟后,喷人润湿剂或黏合剂溶液,物料中的粉末被湿润并黏合聚结成一定大小的颗粒,水分则随气流蒸发逸出。此过程连续不断地进行,即可得到大小均匀、含水量适宜的干燥颗粒。为了防止粉尘飞扬,设备顶部装有回收细粉的装置(滤袋)。这种流化沸腾制粒法的缺点是动力消耗较大,另外,当处方中含有密度差别较大的多种组分时,可能会造成片剂的重量差异较大或含量不均匀。
  
2)喷雾干燥制粒法该法是将待制粒的药物、辅料与黏合剂溶液混合,制成合固体量约为50%60%的混合浆状物,用泵输送至离心式雾化器的高压喷嘴,在喷雾干燥器的热空气流中雾化成大小适宜的液滴,热风气流将其迅速干燥而得到细小的、近似球形的颗粒并落人干燥器的底部。此法进一步简化了操作,成粒过程只需几秒至几十秒,速度较快,效率较高。一般需使用离心式雾化器,并由其转速等控制液滴(颗粒)的大小。
  
3)高速搅拌制粒:这种方法是使物料的混合、制粒在密闭的不锈钢容器内一次完成,机内设有双速搅拌桨和双速切(粉)碎刀片,搅拌桨使物料充分地混合并按一定的方向翻腾,然后加入黏合剂溶液,在连续不断的搅拌下,黏合剂被分散、渗透到粉末状的物料之中,这些(被润滑的)粉末再相互黏结起来而形成稍大一些的颗粒,再经高速旋转的粉碎切刀的粉碎作用,即可形成大小适宜的、近似球形的颗粒。
  (A型题)
  片剂中制粒目的叙述错误的是
  A.改善原辅料的流动性
  B.增大物料的松密度,使空气易逸出
  C.减小片剂与模孔间的摩擦力
  D.避免粉末因比重不同分层
  E.避免细粉飞扬

  『正确答案』C
  (X型题)
  由于制粒方法的不同,片剂的制粒压片法有
  A.湿法制粒压片
  B.一步制粒法压片
  C.大片法制粒压片
  D.滚压法制粒压片
  E.全粉末直接压片

   『正确答案』ABCD
  (三)湿颗粒的干燥
  1.干燥的概念和方法
  干燥概念:
  干燥是利用热能去除湿物料中水分或其他溶剂的操作过程,在制剂的生产中需要干燥的物料多数为湿法制粒所得的物料,但也有固体原料药以及中药浸膏等。
  干燥方法:
  按操作方式,可分类为连续式干燥和问歇式干燥;
  按操作压力,可分类为减压干燥和常压干燥;
  按热量传递方式,可分类为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥等。
  干燥设备:
  (1)常压箱式干燥
  是将湿颗粒平铺于干燥盘内(薄厚应适度,一般不超过1cm),然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最下层湿颗粒的表面,然后流经加热器,使之每通过一次湿颗粒后得到再次加热,以保证干燥室内上、中、下各层干燥盘内的物料干燥均匀。箱式干燥投资少,适用于小批量的生产或用于干燥时间要求比较长的物料以及易产生碎屑或有爆炸危险的物料,但是这种方法的缺点也是显而易见的,主要有:劳动强度大,热能利用率低,操作条件不良,物料干燥不均匀;
尤其是干燥速度过快时,很容易造成外壳干而颗粒内部残留水分过多的虚假干燥现象,给下一步的制片工艺带来不利影响,有时也会造成可溶性成分在颗粒之间发生迁移而影响片剂的含量均匀度。因此,下述的流化床干燥法已在国内很多药厂普遍使用。
  (2)流化床干燥
  这种方法与流化制粒的工作原理相同,但上宽下窄的流化室底部筛网上放置的是待干燥的湿颗粒,这些湿颗粒在强热空气的吹动下,上下翻腾,处于流化状态(沸腾状态),快速地与热气流进行热交换,蒸发的水分则随着上升的热气流带走,这种传热、传质的过程,在流化室内连续不断地进行,从而实现了湿颗粒的干燥。流化干燥法效率高,速度快,时间短,对某些
热敏感物料亦可采用,操作方便,劳动强度小,自动化程度高,所得产品干湿程度均匀,流动性良好。与箱式干燥相比,由于在干燥过程中颗粒上下翻腾,互相并不紧密接触,所以一般不会发生可溶性成分的迁移现象,片剂的含+量均匀度较好。除了上述这些优点以外,也有其不足之处,比如设备不易清洗、细颗粒比例较高等。
  关于流化床干燥法的正确表述是
  A.颗粒处于沸腾状态
  B.也可用于制备微丸
  C.物料在多孔板上流化翻腾,迅速地与热气进行热交换,达到物料干燥的目的
  D.其干燥速度比箱式干燥快
  E.不适用于水溶性药物,因为易引起其在颗粒间迁移而影响均匀度

  『正确答案』ACD
  (3)喷雾干燥
  喷雾干燥的蒸发面积大、干燥时间非常短(数秒至数十秒),温度一般为50℃左右,对热敏物料及无菌操作时较适合。干燥的制品多为
松脆的颗粒,溶解性好。喷雾干燥器内送入的料液及热空气经过除菌高效滤过器滤过可获得无菌干品,如抗生素粉针的制备、奶粉的制备都可利用该干燥方法。
  (4)红外干燥
  红外干燥是利用红外辐射元件所发出来的红外线对物料直接照射加热的一种干燥方式,红外线是介于可见光和微波之间的一种电磁波。红外线于燥时,由于物料表面和内部的物料分子同时吸收红外线,故受
热均匀、干燥快、质量好。缺点是电能消耗大。
  (5)微波干燥
  微波干燥器加热迅速、均匀、干燥速度快、热效率高;对
含水物料的干燥特别有利;微波操作控制灵敏、操作方便。缺点是成本高,对有些物料的稳定性有影响。因此常用于避免物料表面温度过高或防止主药在干燥过程中的迁移时使用。
  (6)冷冻干燥
  是利用固体
冰升华去除水分的干燥方法,详见第八章注射剂的有关内容。
  2.干燥的基本原理及影响因素
  (1)干燥的基本原理
  在干燥过程中,水分从物料内部移向表面,再由表面扩散到热空气中。当热空气与湿物料接触时,热空气将热能传给物料,这个传热过程的动力是二者的温度差;湿物料得到热量后,其中的水分不断气化并向热空气中移动,这是一个传质过程,其动力为二者的水蒸气分压之差。换言之,当物料表面产生的
水蒸气压大于热空气中的水蒸气分压时,物料表面的水蒸气必然扩散到热空气中,在热空气不断地把热能传递给湿物料的同时,湿物料的水分不断地气化并扩散至热空气并由热空气带走,而物料内部的湿分又源源不断地以液态或气态扩散到物料表面。这样就使湿物料中的湿分不断减少而达到于燥的效果。显然,干燥过程得以进行的必要条件是被干物料表面所产生的水蒸气分压pW大于干燥介质(热空气)的水蒸气分压p,即pW-p>0;如果pw-p=0,表示干燥介质与物料中水蒸气达到平衡,干燥即行停止;如果pW-p0,物料不仅不能干燥反而吸潮
  (2)物料中水分的性质
  
平衡水与自由水:根据物料中所含水分能否被干燥除去,可划分平衡水和自由水。平衡水系指在一定空气状态下,物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时,物料中所含的水分称平衡水,是干燥除不去的水分;自由水系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水称为自由水分,也称为游离水,是在干燥过程中能除去的水分。各种物料的平衡水量随空气中相对湿度(RH)的增加而增大。
  
结合水分与非结合水分:结合水分系指主要以物理化学方式与物料结合的水分,它与物料的结合力较强,干燥速度缓慢。结合水分包括动植物物料细胞壁内的水分、物料内毛细管中水分、可溶性固体溶液中的水分等。非结合水分系指主要以机械方式结合的水分,与物料的结合力很弱,干燥速度较快。
  (3)干燥速率及其影响因素
  1)干燥速率:是指单位时间、单位干燥面积上被干燥物料所能汽化的水分量,即水分量减少值。 
  2)干燥速率曲线:物料含水量随时间变化的干燥曲线。主要分为
恒速干燥段与降速干燥段。
  3)影响干燥速率因素 
  在
恒速干燥阶段,物料中水分含量较多,物料表面的水分气化并扩散到空气中时,物料内部的水分及时补充到表面,保持充分润湿的表面状态,因此物料表面的水分气化过程完全与纯水的气化情况相同,此时的干燥速率主要受物料外部条件的影响,取决于水分在物料表面的气化速率,其强化途径有提高空气温度或降低空气中湿度(或水蒸气分压p),以提高传热和传质的推动力;改善物料与空气的接触情况,提高空气的流速使物料表面气膜变薄,减少传热和传质的阻力。
  在
降速干燥阶段,当水分含量低于X0之后,物料内部水.分向表面的移动已不能及时补充表面水分的气化,因此随着干燥过程的进行,物料表面逐渐变干,温度上升,物料表面的水蒸气压低于恒速段时的水蒸气压,因而传质推动力(pW-p)下降,干燥速率也降低,其速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率所决定,内部水分的扩散速率主要取决于物料本身的结构、形状、大小等。其强化途径有提高物料的温度;改善物料的分散程度,以促进内部水分向表面扩散。而改变空气的状态及流速对干燥的影响不大。
  (A型题)
  1.关于物料恒速干燥的错误表述是
  A.降低空气温度可以加快干燥速率
  B.提高空气流速可以加快干燥速率
  C.物料内部的水分可以及时补充到物料表面
  D.物料表面的水分气化过程完全与纯水的气化情况相同
  E.干燥速率主要受物料外部条件的影响

   『正确答案』A
  2.在物料的降速干燥阶段,不正确的表述是
  A.物料内部的水分及时补充到物料的表面
  B.改变空气状态及流速对干燥速度的影响不大
  C.干燥速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率所决定
  D.提高物料的温度可以加快干燥速率
  E.改善物料的分散程度可以加快干燥速率

  『正确答案』A
  (四)整粒与总混
  在干燥过程中,某些颗粒可能发生粘连,甚至结块。因此,要对干燥后的颗粒给予适当的整理,以使结块、粘连的颗粒散开,得到大小均匀一致的颗粒,这就是整粒的过程。
  整粒完成后,向颗粒中加入
润滑剂(外加的崩解剂亦在此时加入),然后置于混合筒内进行总混。如果处方中有挥发油类物质,可先从于颗粒内筛出适量细粉,吸收挥发油,然后再与干颗粒混匀;
  如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定,则可先制成不含药的空白干颗粒,然后加入主药(为了保证混合均匀,常将主药溶于乙醇喷洒在于颗粒上,密封贮放数小时后压片),这种方法常称为空白颗粒法
  (X型题)
  属于湿法制粒的操作是
  A.制软材
  B.结晶过筛选粒加润滑剂
  C.将大片碾碎、整粒
  D.软材过筛制成湿颗粒
  E.湿颗粒干燥

   『正确答案』ADE
  (五)压片
  1.片重的计算
  (1
按主药含量计算片重
  药物制成干颗粒时,由于经过了一系列的操作过程,原料药必将有所损耗,所以应对颗粒中主药的实际含量进行测定,然后按照下面的公式(3-1)计算片重:
  (3-1
  例如,某片剂中主药每片含量为0.2g,测得颗粒中主药的百分含量为50%,则每片所需颗粒的重量应为:0.2/0.5=0.4g
  即片重应为0.4g,若以片重的重量差异限度为5%计算,本品的片重上下限为0.380.42g
  (2
按干颗粒总重计算片重
  在药厂中,已考虑到原料的损耗,因而增加了投料量,则片重的计算可按公式(3-2)计算(成分复杂、没有含量测定方法的中草药片剂只能按此公式计算):
  (3-2
  2.压片机
  有单冲压片机和多冲旋转压片机话大类,单冲压片机仅适用于很小批量的生产和实验室的试制,因而这里仅做简单的介绍:如图3-4所示,单冲压片机主要由
转动轮、冲模冲头及其调节装置、饲粉器三个部分组成。
  
压力调节器负责调节上冲下降到模孔中的深度,深度愈大,则加压时上下冲间的距离愈近,压力愈大;
  
片重调节器负责调节下冲下降的位置,位置愈低,模孔中容纳的颗粒愈多,则片重愈大;
  
出片调节器负责调节下冲抬起的高度,使之恰好与模圈的上缘相平,从而把压成的片剂顺利地顶出模孔;
  
  (X型题)
  1.单冲压片机的主要部件有
  A.压力调节器
  B.片重调节器
  C.下压轮
  D.上压轮
  E.出片调节器

  『正确答案』ABE
  二、干法制片
  药物对湿、热不稳定
  本方法适用于 药物有吸湿性
  物料流动性差,不能直接压片
  干法制片一般包括结晶压片法、干法制粒压片法和粉末直接压片法三种,现分述如下:
  (一)结晶压片法
  某些流动性和可压性均好的结晶性药物,只需适当粉碎、筛分和干燥,再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂,如
氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。
  (二)干法制粒压片
  某些药物的可压性及流动性皆不好,应该采用制粒的办法加以改善,但是这些药物对湿、热较敏感,不够稳定,所以,可改用于法制粒的方式压片。即:将药物粉末及必要的辅料混合均匀后,用适宜的设备将其
压成固体(块状、片状或颗粒状),然后再粉碎成适当大小的于颗粒,最后压成片剂。通常是采用液压机将药物与辅料的混合物压成薄片状固体,也可采用特制的、具有较大压力的压片机先压成大型片子(亦称为压大片法),再破碎成小的颗粒后压片。
  (三)
粉末直接压片
  突出的优点:省时节能、工艺简便、工序减少、适用于湿热条件下不稳定的药物等。只是它对辅料有特殊的需求,因为绝大多数药物粉末不具有良好的可压性和流动性,需加入辅料来弥补这些不足。因而要求所用的辅料具有相当好的可压性和流动性,并且在与一定量的药物混合后,仍能保持这种较好的性能。国外已有许多用于粉末直接压片的药用辅料,如各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶(优良的助流剂)等。
  三、片剂的成型及其影响因素
  (一)片剂的成型过程(几种结合力):
  (1)在压力下颗粒首先发生相对移动或滑动,从而排列的更加合理,然后颗粒被迫发生塑性或弹性变形,使体积进一步变形。
  (2)部分颗粒破碎生成大量新的未被污染的颗粒,具有巨大的表面积与表面能,因此表现出较强的
结合力以及静电作用力,促使颗粒结合成具有一定孔隙率的片剂。
  (3)颗粒受压后发生熔融现象,压力解除后形成
固体桥
  (二)影响片剂成型的主要因素
  1.
药物可压性:(比较物料的塑性与弹性)塑性比较大时可压性好,弹性大时可压性差。弹性大小用弹性复原率来表示。
  2.
药物的熔点及结晶形态:药物的熔点低有利于固体桥的形成,即有利于片剂成型。立方晶系对称性好,表面积大压缩易成型。
  3.
黏合剂与润滑剂:黏合剂用量大片剂容易成型,但用量过大造成片剂硬度大,使其崩解、溶出困难;疏水性润滑剂用量过多,使粒子间的结合力减弱,造成片剂的硬度降低。
  4.
水分:颗粒中含有适量的水分或结晶水有利于片剂的成型,但含水量过多会造成黏冲现象。
  5.
压力:一般情况下,压力增加片剂的硬度会随之增大,但当压力超出一定范围后压力对片剂硬度的影响减小。另外加压时间延长有利于片剂的成型。
  (X型题)
  影响片剂成型的主要因素有
  A.药物性状
  B.冲模大小
  C.结晶水及含水量
  D.压片机的类型
  E.黏合剂与润滑剂

  『正确答案』ACE
  四、片剂制备中可能发生的问题及解决办法
  (一)裂片
  片剂发生裂开的现象叫做裂片,如果裂开的位置发生在药片的顶部(或底部),习惯上称为顶裂,它是裂片的一种常见形式。
  产生原因:片剂的弹性复原率(与物料性质有关)及压力分布不均匀是主要原因。另外,粘合剂不当或用量不足、细粉过多、颗粒过干、加压过快均会造成裂片。
  由此可见,
解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的辅料,从整体上降低物料的弹性复原率。另外,颗粒中细粉太多、颗粒过于、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片
  (二)松片
  
片剂硬度不够,稍加触动即散碎的现象称为松片。前面所讨论的影响片剂成型的因素,都直接决定了片剂的硬度,亦即决定了片剂是否会松片,这里不再赘述。
  (三)黏冲
  片剂的表面被冲头黏去一薄层或一小部分,造成片面粗糙不平或有凹痕的现象,一般即为黏冲;若片剂的边缘粗糙或有缺痕,则可相应地称为黏模。造成黏冲或黏模的主要原因有:
颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等,应根据实际情况,确定原因加以解决。
  【经典真题】
  最佳选择题:
  压片时造成黏冲原因的错误表述是
  A.压力过大
  B.颗粒含水量过多
  C.冲表面粗糙
  D.颗粒吸湿
  E.润滑剂用量不当

『正确答案』A
  (四)片重差异超限
  即片剂的重量超出药典规定的片重差异允许范围,产生的原因及解决办法是:颗粒流动性不好,流人模孔的颗粒量时多时少,引起片重差异过大,应重新制粒或加入较好的助流剂如微粉硅胶等,
改善颗粒流动性颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊,致使流人模孔内的物料时重时轻,应除去过多的细粉或重新制粒;加料斗内的颗粒时多时少,造成加料的重量波动也会引起片重差异超限,所以应保持加料斗内始终有1/3量以上的颗粒;冲头与模孔吻合性不好,例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉,致使下冲发生涩冲现象,必然造成物料填充不足,对此应更换冲头、模圈。
  (五)崩解迟缓
  除了缓释、控释等特殊片剂以外,一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解。因此,我国药典规定了崩解度检查的具体方法,并根据国内的实际生产状况,对普通口服片剂、包衣片剂以及肠溶衣片剂规定了不同的崩解时限。若
某一品种超出了这一限度,即称为崩解超限或崩解迟缓。要对这一问题加以解决,必须对崩解的机理及其影响因素有所了解。
  1.崩解机理简介
  片剂的崩解机理比较复杂,下述前三种崩解机理比较容易理解:
  有些片剂中含有较多的可溶性成分,遇水后,这些
可溶性成分迅速溶解,形成很多溶蚀性孔洞,致使片剂难以继续维持其片状形式而蚀解溃碎;
  有些片剂之所以能固结成片状,与其中的可溶性成分在颗粒间形成固体桥有关,当水分透入片剂后,这些
固体桥溶解,结合力消失,片剂作为一个整体就难以继续存在,从而发生崩解;
  有些片剂中含有
遇水可产生气体的物质,例如:泡腾片中含有的碳酸氢钠与枸橼酸,遇水后产生二氧化碳气体造成片剂的崩解。
  
吸水膨胀:崩解剂在干燥状态时具有吸水性,当水分透入片剂中的毛细管网络(即纵横分布的孔隙)时,这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀,使片剂的结合力被瓦解,从而发生崩解现象。例如干淀粉的吸水膨胀率为78%左右,而低取代羟丙基纤维素的吸水膨胀率为500%700%,如此大的体积膨胀,足以克服片剂的结合力而使其崩解。
  
湿润热:片剂吸水后,其中的成分被湿润产生湿润热,这种湿润热使片剂中的空气膨胀,从而造成片剂的崩解。然而,此机理并未阐明崩解剂在崩解中所起的作用,所以尚未得到普遍的认同。
  2.影响崩解的因素
  影响介质(水分)透入片剂的四个主要参数:
毛细管数量(孔隙率)、毛细管孔径(孔隙径R)、液体的表面张力y和接触角θ
  (1
原辅料的可压性:原辅料的可压性好,片剂的崩解性能差,适量加入淀粉可增大片剂的空隙率,增加吸水性,有利于片剂的崩解;
  (2
颗粒的硬度:颗粒的硬度小影响片剂的孔隙率,近而影响片剂的崩解;
  (3)压片力:压力大,片剂的孔隙率及孔隙径小,片剂崩解速度慢。
  (4
表面活性剂:加入表面活性剂,改变物料的疏水性,增加润湿性,有利于片剂的崩解;
  (5
润滑剂:使用疏水性强的润滑剂,水分不易进入片剂,不利于片剂的崩解,硬脂酸镁;
  (6
粘合剂与崩解剂:粘合力越大,崩解时间越长,黏合剂粘合力大小顺序:明胶>阿拉伯胶>糖浆>淀粉浆。
  (7)崩解剂。
  (8
贮存条件:贮存环境的温度与湿度影响片剂的崩解。
  (六)溶出超限
  片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物,即为溶出超限或称为溶出度不合格,这将使片剂难以发挥其应有的疗效。因为片剂口服后,必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程,其中仔何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。
  
产生溶出超限的原因是:崩解迟缓;药物难溶。
  关于Noyes-Whitney方程计算,考试大纲未做要求,建议了解即可:
  2010年版《中国药典》对大部分口服固体制剂都规定了溶出度,这将对片剂生产质量的提高起到极大的促进作用。
  对于片剂和多数固体剂型(如散剂、胶囊剂和丸剂等)来说,下述Noyes-Whitney方程(溶出理论)可说明剂型中药物溶出的规律。Noyes-Whitney方程的形式是:
  dC/dt=kSCs
  式中,dC/dt是溶出速度;k为溶出速度常数;S为溶出质点暴露于介质的表面积;CS为药物的溶解度。
  此式表明,药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度常数k、药物粒子的表面积S、药物的溶解度CS成正比。
  
解决方法:
  (1)微粉化;
  (2)制备研磨混合物:疏水性药物与水溶性或亲水性材料研磨混合,改变药物的润湿性;
  (3)制成固体分散体:改变药物的粉散状态,有利于药物的溶出;
  (4)吸附于载体后压片:药物以分子态形式被吸附在载体表面,有利于溶出。
  (七)片剂含量不均匀
  所有造成片重差异过大的因素,皆可造成片剂中药物含量的不均匀。此外,对于小剂量的药物来说,混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。
  1.混合不均匀
  
主药量与辅料量相差悬殊时,一般不易混匀,此时应该采用逐级稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中(一般称为溶剂分散法),以确保混合均匀;
  
主药粒子大小与辅料相差悬殊,极易造成混合不匀,所以应将主药和辅料进行粉碎,使各成分的粒子都比较小并力求一致,以确保混合均匀;
  
粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙,则粒子间的摩擦力较大,一旦混匀后不易再分离,而粒子的表面光滑,则易在混合后的加工过程中相互分离,难以保持其均匀的状态;
  当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时,由于大颗粒的孔隙率较高,小颗粒的孔隙率较低,所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因,大小颗粒分层,小颗粒沉于底部,造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。
  2.可溶性成分在颗粒之间的迁移
  在干燥前,水分均匀地分布于湿粒中,在干燥过程中,颗粒表面的水分发生气化,使颗粒内外形成了湿度差,因而,颗粒内部的水分将不断地扩散到外表面;水溶性成分在颗粒内部是以溶液的形式存在的,当内部的水分向外表面扩散时,这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面,这就是所谓的迁移过程


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