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yiruqiushui 的博客

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药理学(27-1)调血脂药(学习笔记)  

2015-01-17 17:06:18|  分类: 执业药师 |  标签: |举报 |字号 订阅

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第二十七章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药

 
  考什么?

调血脂药和抗动脉粥样硬化药
  

1.调血脂药

1)他汀类药物的药理作用、作用机制、临床应用和不良反应
2)洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐托他汀和普伐他汀的临床应用
3)考来烯胺的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应
4)贝特类的药理作用及机制、临床应用及其药物相互作用
5)烟酸的药理作用、临床应用和不良反应

2.其他抗动脉粥样硬化药

1)普罗布考的药理作用与机制、临床应用及其不良反应
2)藻酸双酯钠的药理作用及其临床应用

 

第一节 调血脂药


  血脂是血浆或血清中所含的脂类,血脂分类如下:
    注意:是调血脂药,而不是降血脂药。
因为本类药物降低TCTGLDLVLDL,而升高HDL高脂蛋白血症分类(WHO建议分为六型)。
    临床上简单分为三类:
高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症。
  
  一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物
  (一)他汀类
  【药理作用与作用机制】
  1.调血脂作用
  具有明显的调血脂作用,
降低LDL-C的作用最强,TC次之,TG作用很小,而HDL-C略有升高。
  胆固醇主要由肝脏合成,羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)是胆固醇合成过程中的限速酶,能使HMG-CoA(羟甲基戊二酸单酰辅酶A)转换为中间产物MVA(甲羟戊酸)。
  他汀类
HMG-CoA具有相似的化学结构,且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍,因而对羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶发生竞争性抑制,使胆固醇合成受阻。【又一个小三儿】
    2.非调血脂作用
  改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、抗氧化作用、抗炎作用、抑制血小板聚集和抗血栓作用等,
有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。
  
【临床应用】
  1
.动脉粥样硬化
  杂合子家族性和非家族性ⅡaⅡb型高脂蛋白血症;还可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对纯合子家族性高脂血症难以生效,
对高TG血症疗效不显著。
  【有关家族性高胆固醇血症知识的补充】
  家族性高胆固醇血症:是一种常染色体显性遗传性疾病。发病机制是细胞膜表面的LDL受体缺如或异常,导致体内LDL代谢异常,造成血浆总胆固醇水平和低密度脂蛋白-胆固醇水平升高。
  纯合子:由相同基因的配子结合形成的合子发育成的个体。如AAaa
  杂合子:由不同基因的配子结合形成的合子发育成的个体。如Aa
  家族性高胆固醇血症分为纯合子家族性和杂合子家族性两种类型:

分型

发病年龄

发病率

LDL受体数目

血浆TC

血浆LDL-C

纯合子家族性高脂血症

10岁以前

1/100

缺失

较正常人高68

增高特明显

杂合子家族性高脂血症

30岁以后

1/5001000

减少一半

较正常人高23

增高不明显

  2.肾病综合征:对肾功能有一定的保护和改善作用。
  3.血管成形术后再狭窄:对再狭窄有一定的预防效应。
  4.预防心脑血管急性事件:
增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小,而减少脑中风或心肌梗死的发生。
  5.其他应用:用于
缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。
  
【不良反应】
  有胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛、无症状性氨基转移酶升高,偶见肌酸磷酸激酶升高、偶有
横纹肌溶解症等。
    他汀类药物临床应用的比较

药物

临床应用

洛伐他汀

中度高胆固醇血症

辛伐他汀(舒降之)

长期应用,在有效的调血脂的同时,显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化,减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生

阿托伐他汀

TG作用较强,大剂量对纯合子家族性高Ch血症也有效

普伐他汀

除降脂作用外,尚能抑制单核一巨噬细胞向内皮的黏附和聚集,具有抗炎作用,能通过抗炎作用减少心血管疾病。急性冠脉综合征早期应用能迅速改善内皮功能,减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。

  (二)胆汁酸螯合剂——考来烯胺【前后联系】地高辛中毒时的解救。
  【药理作用与作用机制】
  考来烯胺进入肠道后不被吸收,与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用,从而
大量消耗胆固醇,使血浆TCLDL-C水平降低。
  被结合的胆汁酸失去活性,减少食物中脂类的吸收;阻滞胆汁酸在肠道的重吸收;由于大量胆汁酸丢失,肝内胆固醇经7-α羟化酶的作用转化为胆汁酸;由于肝细胞中胆固醇减少,导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强;大量含胆固醇的LDL经受体进入肝细胞,使血浆TCLDL水平降低。
    【临床应用】
  适用于ⅡaⅡb型高脂蛋白血症、杂合子家族性高脂蛋白血症,对纯合子家族性高胆固醇血症无效
(有效的是:大剂量阿托伐他汀)。
  
Ⅱb型高脂蛋白血症者,应与降TGVLDL的药物配合应用(贝特类、烟酸)。(为什么?——Ⅱb型的VLDLTG升高是考来烯胺无法解决的)
    【不良反应及注意事项】
  由于本药的剂量较大,又
有特殊的臭味和刺激性,少数人用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等,还可出现短时的氨基转移酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。大部在两周后可逐渐消失;若便秘过久,应停药。
  
  二、主要降低TG(三酰甘油)及VLDL(极低密度脂蛋白)的药物
  (一)贝特类
  氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特。
  【药理作用与机制】
  1.调血脂作用
  
主要降低血浆TGVLDL-C,对TCLDL-C也有一定降低作用,并能升高HDL-C
  
调血脂的作用机制:
  抑制
乙酰辅酶A羧化酶,减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TGVLDL
  增强LPL(脂蛋白酯酶)活化
,加速CM(乳糜微粒)和VLDL分解代谢;
  
增加HDL的合成,减慢HDL的清除,促进胆固醇逆化转运;
  
促进LDL颗粒的清除。
  
2.非调血脂作用 有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用,共同发挥抗动脉粥样硬化效应。
  
【临床应用】
  主要用于
原发性高TG血症,对型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效,也可用于2型糖尿病的高脂血症。
  【药物相互作用】
  与口服
抗凝药同用,可使抗凝活性增强,常需减少抗凝药的剂量。
  
与他汀类药联合应用,有增加肌病发生的可能。
  (二)烟酸类
  烟酸
  【药理作用特点】
  大剂量能降低血浆TGVLDL,降低LDL作用慢而弱。
若与胆汁酸螯合剂合用,疗效增强。若再加他汀类作用还可加强。能升高血浆HDL
  烟酸的调血脂作用机制,可能与其降低cAMP(环磷酸腺苷)的水平有关。
使脂肪酶的活性降低,脂肪组织中的TG不易分解放出FFA(游离脂肪酸),肝脏合成TG的原料不足,则难以进一步合成和释放VLDL,继而LDL来源减少。
  【临床应用】
  广谱调血脂药,对多种高脂血症均有一定效应,
Ⅱb型最好。(为什么?升高的就是TGVLDL
  
适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症。
  不良反应:常有皮肤潮红及瘙痒等,消化道症状,加重或引起消化道溃疡,长期应用可致皮肤干燥、色素沉着或棘皮症。
    药物调血脂作用与临床应用比较

药物

调血脂主要机制

临床主要应用

他汀类

抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶,阻滞胆固醇合成,主要降低LDL-CTC

高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性ⅡaⅡb型高脂蛋白血症

考来烯胺

与胆汁酸结合,阻滞胆汁酸肝肠循环和反复利用,降低TCLDL-C

ⅡaⅡb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症

贝特类

抑制乙酰辅酶A羧化酶,主要降低TGVLDL

TG血症型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症

烟酸

降低cAMP的水平,使脂肪酶的活性降低,主要降低TGVLDL

高脂血症,对Ⅱb型最好,混合型高脂血症。


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